隋炀帝时的当朝宰相杨素，看到有一个书生骑在牛背上读书，赶上来问“哪里的书生，如此好学？”原来这个书生就是出生于隋末贵族之家的李密，自幼就喜爱读书。李密认识杨素，连忙下牛参拜，自报姓名。
杨素回家后，对儿子杨玄感说：“我看李密的学问和志向，你是远远赶不上的。”于是，杨素的儿子杨玄感听到父亲这样子说，也觉得李密值得接近，便主动接近李密，没有想到二人竟成刎颈之交。
大业九年隋炀帝征讨高句丽，隋炀帝派杨玄感在黎阳监理军需运输。杨玄感觉得自己的机会来了，打算起兵拥众谋反，派人将李密接来一起共商大事共谋举义。
李密到了黎阳以后，向杨玄感献上、中、下三策：上策是袭据涿郡，扼临榆关，使隋军溃散关外；中策是攻占长安，占据关中和隋炀帝对抗；下策是攻打洛阳。
杨玄感到洛阳后，在李密的谋划下，连打几仗都取得胜利，自以为天下百姓都响应他，一个早晚就可夺取天下。后来他对李密起了猜疑之心，于是不再那么听信李密的话。后来杨玄感因不听李密之计，兵败被杀，李密被捕后逃脱。
在隋朝官兵追捕之下，无奈选择隐居数年的李密，在好友王伯当的引荐下，投靠翟让领导的瓦岗农民义军。在瓦岗农民义军这片天地当中，李密表现出了自己惊人的能力，在李密的谋划下，瓦岗军接连打败了隋荥阳太守李庆，攻下了荥阳附近许多县邑城镇。
隋朝大将张须陀曾经多次征讨瓦岗军，并多次打败瓦岗军，瓦岗军内部对他都有着深深的畏惧，都不敢和他接战。当瓦岗农民义军听说张须陀又率兵前来攻打瓦岗的时候，纷纷要求逃避。
李密却说：“张须陀有勇无谋，官军又是骄兵，大家不必畏惧，我一定能够大破其众。”李密暗中分兵千人埋伏在荥阳北面附近的大海寺树林之间，准备对张须陀部实施前后夹击。
一向自高自大有勇无谋张须陀的确是一员勇将，打仗也是一把好手，可惜他没有头脑，遇到了机谋百出的李密，他只有落败一个下场。率部同瓦岗军主力相遇后，由于轻视翟让，所以只是摆开方阵向前推进。
在李密的布置下，瓦岗军佯败，不知轻重的张须陀一味好勇斗狠，率部追击十余里，进入了李密早就布置好的埋伏圈。李密指挥伏兵从阵后杀出，把张须陀部团团围住，张须陀虽拼命冲围，终因寡不敌众，临阵被杀。
翟让佩服李密的军事才能，让他独领一支军队。李密治军有方，与其他瓦岗军一起，连连取胜，瓦岗军的队伍很快增加到了数十万人。不久，翟让自知才能不如李密，便将瓦岗军的指挥大权让给了李密。
李密掌握了瓦岗的大权后，封翟让为司徒。但是李密这个人心胸极其狭小，他完全没有容人的肚量。在其心腹的挑唆下，对翟让产生了极大的嫉恨之心，担心翟让会威胁到自己的地位。
翟让的部将王儒信鼓动翟让担任大冢宰官职，统领百官，夺取李密的大权。翟让的哥哥翟宽又对翟让说：“皇帝只能由我们自己做，怎能送给别人！你如果做不了，就该我来做。”
李密知道了这件事，暗中有除掉翟让的打算。翟让自己来到李密的营帐，要求饮酒作乐，李密安排菜肴招待他。李密请翟让入席后，拿出一把好弓给翟让鉴赏，翟让刚刚拉满，李密派一名勇士从背后将他斩首，同时杀掉了他的哥哥翟宽以及部将王儒信。李密还杀掉了翟让随从者数百人。
十四年三月，宇文化及杀隋炀帝，率众10余万西归。皇泰主命李密讨伐化及。李密七月出兵东讨化及。两军在童山激战，化及兵败北走。李密虽胜，自己的兵力也遭到重大损伤，王世充组织了2万多人马，乘机进击，李密军大败，本营覆没。
李密西逃长安，投奔李渊。当年瓦岗军的战将秦叔宝、徐世勣、罗士信、程咬金等也都先后降唐。
李密不甘居于人下，对自己的处境非常不满，遂叛唐。唐将盛彦师邀击，斩李密于邢公岘。
李密和李渊一样都是关陇集团备推的取代隋炀帝杨广的代理人，关陇集团自从北魏六镇起义之后就牢牢把握着操控天下的力量。李渊一直都获得关陇集团的支持，李密投靠瓦岗的时候就失去了关陇集团的支持，注定了他的失败。
